一作兼通讯！博后从头搭平台，1年破译生命“密码笼”

 

文｜《中国科学报》记者孙滔

凌小滨的微信签名档写了这么一句话：“君子当有龙蛇之变。”

这是来自庄子的名言，讲的是一种处事哲学：当时机合适时就如龙般腾飞展现才华，时机不利时就如蛇般蛰伏隐忍。

今年6月，就是这位美国麻省大学陈氏医学院博士后腾飞之际。作为一作兼共同通讯作者，凌小滨主持的天然RNA纳米笼结构研究以article的形式快速在线发表于《自然》杂志。

在这项研究中，从冷冻电镜样品制备到收集和处理冷冻电镜数据，再到分析数据均出自她手。她不仅解决了纯RNA结构解析难题，还讲清楚了这种纳米笼的组装机制，并且指出了使用这种纳米笼结构作为药物递送载体的可能性。

凌小滨等发表《自然》论文

关键技术的把控

在结构生物学领域，此前的大部分研究集中在了蛋白质和蛋白质核酸复合物的结构解析，而纯RNA结构生物学的研究才刚刚起步。

样品制备是凌小滨这项研究最难的环节之一。他们需要在保持样品天然状态的条件下，快速冷冻样品。这个环节中，对体外缓冲液的选择和优化至关重要，而样品的取向优势往往也是容易碰到且比较棘手的问题。一般情况下，更换缓冲液或加入去垢剂改变缓冲液性质，以及改变样品制备条件等是解决这类问题的方法。

凌小滨说，“我们改变了缓冲液的性质，并进一步优化制备样品的条件，最终解决了这个问题”。

早在复旦大学麻锦彪实验室攻读博士学位期间，她在探索pri-miRNA的冷冻电镜结构的时候就尝试了各种不同的样品折叠方法，也因此积累了很多经验。不同的样品对同一种缓冲液的容忍时间长短是不同的，甚至同一种样品对不同缓冲液的容忍时间也是不一样的。她说，“你越快抓住这个规律，就能越快得到成果。”

就这样，他们快速捕捉到了这种被称作RNA纳米笼的高分辨率冷冻电镜结构。这是一种天然存在的长链非编码RNA形成的八聚体纳米笼——它们以铰链的形式链接在一起，以两个四聚体拼合而成。

更特异的地方在于，这个结构中间有空腔。这让凌小滨想到，这个空腔能不能用来做药物递送呢？当她把折叠进空腔内部的无序区域进行敲除以及用类似pri-miRNA的结构替代后发现，两种情况都能保持RNA纳米笼的结构形态。

这表明，这种天然的RNA纳米笼具备用来进行药物递送的潜力。这也就意味着，一种新型的基因治疗方式有望诞生。

刚获得博士学位的凌小滨

来自同行的追赶

当初加入麻省大学陈氏医学院方文雯实验室的时候，因为该实验室并非专门从事结构生物学研究，凌小滨需要从头搭建平台。

最难的是计算平台的搭建。之前在国内，这样的平台是由专司集群安装的外包技术人员负责的，而到了美国，凌小滨需要自己动手解决所有的问题。

“第一次面对诸多问题，比如所有环境设置、队列设置，还要考虑不是纯结构生物学人员使用的集群分配、多任务导致计算任务可能不兼容以及有可能产生的报错等问题。当时我感到非常头疼，每天都不想面对。”凌小滨说。

与国内不同的是，由于国外的人工费比较贵，一般没有上门服务的技术人员，凌小滨只能通过邮件或者自己搜索论坛来解决碰到的问题。加上刚到美国，语言障碍、专业知识上的沟通障碍以及工作环境的迥异，都让搭建平台的难度比在国内要大很多。平台搭建最终花费了凌小滨三四个月的时间，也才勉强可以开始使用。她只好在赶课题进度的同时来完善计算平台的功能。

虽说研究相关的实验还算顺利，但同行给了凌小滨不少压力。

这个研究主体在2024年10月份就已经完成，本来她正忙着建立细胞实验系统，打算稳扎稳打把其中的功能和机制夯实。不承想，在当年12月份就看到了斯坦福大学的类似研究公布在了预印本上。这让他们顿感紧张，不得不舍弃了细胞实验的部分，优先把已有研究赶在圣诞节前投了出去。

经过两轮审稿，论文终于在6月份的《自然》杂志发表。凌小滨很庆幸，她看到包括斯坦福大学团队研究在内的两项类似研究，也分别在《自然》杂志和《科学》杂志发表。三项研究用了不同的RNA序列，都属于纳米笼结构。

与另外两个团队的工作相比，凌小滨的研究成果不局限于RNA结构的探索，而是进一步探索了RNA纳米笼组装机制以及未来可能的基因治疗应用。

凌小滨在2025年美国圣迭戈RNA学会年会作报告

成长之路

“我很感激的一个人是厦门大学的一个师兄，是他奠定了我所有做科研的思维逻辑和对于科研的态度以及原则。”凌小滨说。

这位师兄的叮嘱让她铭记在心：“你不要害怕把你的东西分享给别人，你永远要有东西可以分享给别人。”“你永远有东西可以分享给别人。这个才是你的能力，才是真正属于你的东西。”

凌小滨在复旦大学攻读博士学位期间

凌小滨擅长做从0到1的事情，这也为RNA纳米笼研究能在1年左右时间完成打下了基础。在厦门大学攻读硕士学位期间，凌小滨成功构建了2个小分子药物的体外筛选系统。到了复旦大学，她从头建立了细胞蛋白表达纯化系统、相变实验系统以及长非编码RNA转录和结构研究系统。

复旦期间，博导麻锦彪倡导自由探索。他包容且尊重学生思想的自由发展，并适时引导凌小滨形成了自由独立的研究风格。

博士后导师方文雯尽管并非结构生物学研究出身，但还是给了凌小滨莫大的支持。为了赶时间，方文雯甚至拖着待产的身体，一直工作到论文投出去的那一刻才回家。凌小滨说，“真的很心疼她，能做到这样。我很感谢她。”

另一位通讯作者、麻省大学陈氏医学院教授Andrei A.Korostelev是凌小滨的博士后第二导师，他也是这篇论文优美且准确表述的赋予者，因为Andrei的工作，论文还被审稿人夸赞是beautiful language（优美的文字）。这也是他们的论文被审稿人和编辑更快理解和接收的重要原因。

谈到将来，“现在还没有很清晰的结论，当然如果能回国肯定是最好的，因为在国外太饿了，没有美食”。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09262-x

文中图片均为受访者提供

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